Joseph Fesch nasce a Ajaccio il 3 gennaio 1763  da Frantz Fesch e da Angela Maria Pietrasanta vedova Ramolino, madre di Letizia Ramolino e nonna del futuro Imperatore dei Francesi Napoleone Bonaparte. Alla sua nascita, la sorellastra Letizia ha 13 anni. Viene avviato al sacerdozio prima della rivoluzione francese e studia nel seminario di Aix-en-Provence. Ordinato presbitero  nel 1785, ritorna in Corsica. Con lo scoppio della rivoluzione francese cambiano le sue prospettive di vita: nel 1790 giura la Costituzione civile del clero, per gettare l'abito talare, diventando commissario dell'esercito francese nel 1796, guidato da suo nipote Napoleone, nella Prima campagna d'Italia.

Ottiene di rientrare nella Chiesa cattolica dopo che Napoleone firma con Pio VII il Concordato del 1801. Il 29 luglio 1802 viene nominato arcivescovo di Lione e pochi mesi dopo, nel concistoro del 17 gennaio 1803, viene elevato al rango di cardinale di San Lorenzo in Lucina. Nel 1803 viene nominato ambasciatore francese a Roma, avendo come segretario d'ambasciata François-René de Chateaubriand; riesce ad ottenere la fiducia di Pio VII tanto che nel 1804 è al suo seguito in Francia, assieme al card. Borgia, per l'incoronazione di Napoleone.

Grazie al nipote, diventa Gran Cappellano dell'Impero di Francia e Cavaliere di Gran Croce della legion d'onore, nonché conte e senatore francese. Carlo IV re di Spagna lo nomina Cavaliere del Toson d'oro.

Negli anni successivi la politica ecclesiastica di Napoleone si scontra con la Chiesa cattolica. Il rifiuto di Pio VII di ordinare vescovi solo i candidati scelti da Napoleone spinge quest'ultimo, su consiglio di alcuni teologi francesi, a indire un concilio nazionale, che si apre Parigi il 17 giugno 1811.

Nonostante i forti legami familiari, Joseph  si schiera con il Papa contro il nipote imperatore. Per ritorsione Napoleone gli toglie tutti i benefici che gli aveva conferito e si ritira quindi a Lione dedicandosi alla cura della diocesi. Tramontata per sempre la buona stella di Napoleone I nel 1814 viene esiliato a Roma e grazie alla magnanimità di Papa Pio VII prende residenza a Palazzo Falconieri in via Giulia, dove rimane fino alla sua morte, interessandosi di arte.

Fu infatti un appassionato collezionista di dipinti e di carte napoleoniche; ma non solo, perché di lui si ricorda nei documenti dell'epoca, che fu generoso benefattore di orfani, di figli illegittimi, di ragazze poverissime alle quali donava l'abito da sposa e talvolta lasciava qualche piccola dote.

Fu sepolto dal 1839 al 1859 nella chiesa delle Sorelle della Santissima Croce di Corneto (Civitavecchia). Dal 1859 è sepolto, assieme alla sorellastra materna Letizia Ramolino e al marito di questa Carlo Buonaparte, nella cripta della cappella imperiale di Aiaccio fatta costruire da Luigi Napoleone futuro Imperatore dei Francesi col nome di Napoleone III.